Действие происходит спустя несколько лет после событий Devil May Cry 4 в городе Ред Грейв. В городе появляется могущественный демон Уризон, который угрожает безопасности местных жителей. В начале игры охотник на демонов Неро вступает в схватку с Уризоном, который отрывает ему демоническую руку с мечом Ямато. Позже Неро объединяется с Ви, чтобы противостоять злодею. В ходе сюжета выясняется, что Уризон — часть брата-близнеца Данте, Вергилия. Его демоническая сущность стала существовать отдельно после того, как Вергилий отрёкся от своей человечности. В финале Вергилий побеждает Уризена, а умирающий Ви объединяется с поверженным демоном, и две разъединённые части вновь становятся единым целым — Вергилием. После этого Вергилий и Данте заключают перемирие и отправляются в царство демонов, чтобы уничтожить тёмное древо Клипот.
