Path of Exile 2 содержит намного более сложные по сравнению с первой частью бои с боссами — предполагается, что персонажи многих игроков будут погибать при первой встрече с боссом, и игрок должен разобраться в механиках каждого такого сражения, выбирать удачные моменты для атаки и подстраиваться под действия босса, чтобы добиться победы. Поскольку игра предполагает, что игровой персонаж будет часто погибать на боссах, в основной кампании каких-либо штрафов за смерти не предусмотрено — попытки можно повторять сколько угодно раз. Однако очки здоровья босса полностью восстанавливаются при каждой смерти игрового персонажа, так что каждую такую попытку приходится начинать с самого начала